来源：CSHL

作者：Paul McClure

文章由机器翻译

图源：CSHL

研究人员使用重新编程的CAR T细胞（通常用作癌症治疗）来靶向导致衰老和晚年疾病的衰老细胞。经过一次治疗后，老年小鼠表现出改善的新陈代谢和运动耐力，而年轻小鼠则衰老较慢，并且终生免受肥胖和糖尿病等与年龄相关的疾病的影响。

T细胞在人体免疫系统中起着至关重要的作用。它们可以充当“杀伤”细胞，攻击感染病毒或其他病原体的细胞，也可以作为“辅助”细胞，支持B细胞产生抗体。它们也可以被设计成对抗癌症。在CAR T细胞疗法中，患者自身的T细胞在实验室中被修饰，以产生称为嵌合抗原受体（CAR）的表面蛋白，这些蛋白可识别癌细胞表面的特定抗原并与之结合，然后它们会破坏这些抗原。

在一项新的研究中，来自纽约冷泉港实验室（CSHL）的研究人员发现，这些CAR-T细胞可以被重新编程以靶向衰老细胞，这些细胞被认为与衰老和晚年生活中遇到的许多疾病有关。

简单地说，衰老细胞是已经停止繁殖但尚未死亡的细胞。它们在体内徘徊，并继续释放可能引发炎症的化学物质。随着人们年龄的增长，他们的免疫系统在清除衰老细胞方面变得不那么有效，它们会积累，产生慢性炎症——有时被称为“炎症”——这可能导致与年龄相关的疾病。

意识到衰老细胞携带细胞表面蛋白尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR），研究人员首先检查了蛋白质与衰老组织之间的关联。年轻和老年小鼠的RNA测序显示，与3个月大的动物相比，20个月大的动物中编码uPAR的基因Plaur的表达在几个器官中上调。（顺便说一句，一只三到六个月大的老鼠相当于一个20到30岁的人;一只18到24个月大的老鼠相当于一个56到69岁的人。

免疫组织化学分析证实肝脏、脂肪组织、骨骼肌和胰腺中 uPAR 蛋白的年龄相关增加。研究人员检查了从年轻人（0至6岁）和老年人（50至70岁）收集的人类胰腺组织的数据集，发现uPAR在随着年龄增长而积累的衰老细胞中表达。综上所述，这些结果表明，uPAR阳性衰老细胞的水平随着年龄的增长而增加，并且在衰老组织中发现的大多数衰老细胞表达uPAR。

研究人员接下来创建了靶向uPAR的CAR T细胞，并在自然衰老（18至20个月大）的小鼠身上进行了测试。单剂量注射后，CAR T细胞治疗的小鼠比对照动物更健康。他们改善了新陈代谢，包括显着降低空腹血糖水平和更好的胰岛素敏感性，以及提高运动能力。uPAR CAR T细胞还减少了组织中uPAR阳性细胞的数量，并伴随着促炎细胞因子的减少。小鼠对该治疗的耐受性良好，无毒性。

当给三个月大的小鼠服用一剂靶向uPAR的CAR T细胞时，研究人员注意到，尽管年轻小鼠中uPAR阳性细胞的数量较少，但CAR T细胞在动物的自然寿命中仍然存在。在初始单次输注后 12 个月，在治疗小鼠的脾脏和肝脏中可检测到 CAR T 细胞。随着小鼠年龄的增长，这种治疗似乎还可以防止代谢下降。

在给年轻小鼠喂食高脂肪饮食（肥胖和代谢应激模型）后，研究人员给它们服用了一剂uPAR CAR T细胞。治疗后，小鼠的体重明显降低，空腹血糖水平和胰岛素敏感性得到改善，胰腺、肝脏和脂肪组织中持续存在的衰老细胞数量减少。该疗法还起到了预防代谢功能障碍的预防作用，提高了用CAR T细胞靶向衰老细胞可能对人类具有治疗益处的可能性。

“如果我们把它给老年小鼠，它们会恢复活力，”该研究的主要作者和通讯作者Corina Amor Vegas说。“如果我们把它给年轻的老鼠，它们会衰老得更慢。现在没有其他疗法可以做到这一点。

这种新疗法的一个明显好处是它的寿命长，研究人员在年轻小鼠上使用uPAR CAR T细胞的实验证明了这一点。

“T细胞具有发展记忆的能力，并在体内持续很长时间，这与化学药物非常不同，”Amor Vegas说。“有了CAR T细胞，你就有可能得到这种治疗，然后就是这样。对于慢性病症，这是一个巨大的优势。想想每天需要多次治疗的患者，而不是接受输液，然后你就可以持续多年了。